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「学术论文」抗病毒治疗-低水平病毒血症的前世今生及处理

2019年06月05日

蔡卫平


目前,国内外的指南均指出:抗病毒治疗的目标是实现和维持HIV-1 RNA低于可检测下限(<50copies/ml)。尽管采用了强有力的抗逆转录病毒治疗(ART)方案,仍有约20%的HIV-1感染者抗病毒治疗后的病毒载量介于50copies/ml~1000copies/ml,无法实现预期目标(图1)。


图1 抗病毒治疗后病毒抑制情况

图1 抗病毒治疗后病毒抑制情况


治疗失败首先表现为病毒载量的上升(病毒学失败),然后是CD4+T淋巴细胞计数的下降(免疫学失败),最后才表现为临床失败(图2)。


图2 治疗失败各指标变化情况

图2 治疗失败各指标变化情况


抗病毒治疗的疗效从三个方面评估:病毒学、免疫学和临床表现,然而对于病毒学治疗失败的定义各指南之间存在着差异(图3)。


图3 不同指南对病毒学抑制和病毒学失败的定义

图3 不同指南对病毒学抑制和病毒学失败的定义


因此有人提出低水平病毒血症(Low-level viremia,LLV)的概念,最早由Cohen C提出定义[2],通常指抗病毒治疗后,病毒载量介于50copies/ml~1000copies/ml之间(图4),且该过程为持续性。


图4 低病毒血症病毒抑制情况

图4 低病毒血症病毒抑制情况


对于低水平病毒血症(LLV),首先需要和间歇性病毒血症(病毒被完全抑制后,偶尔一次可以检测到HIV-RNA,但随后又回到检测下限以下,称为“BLIP”现象)相鉴别 [3,4](图5)。


图5 间歇性病毒血症病毒抑制情况

图5 间歇性病毒血症病毒抑制情况


研究发现,导致低水平病毒血症(LLV)的潜在因素有:①患者服药依从性不佳;②cART启动晚,病毒反弹风险较早期启动高;③基线病毒载量高的患者选择不合适的ART方案;而续低水平病毒血症带来的潜在风险有:①导致抗病毒治疗失败[5,6];②导致ARV耐药性增加,后续可选择方案减少[7-9];③增加艾滋病病毒的传播风险,特别是性传播风险[10]。


针对低水平病毒血症(LLV)的处理措施:


1.提高患者服药依从性:首先必须评估患者依从性,确保患者具备良好的服药依从性,这是确保抗病毒治疗疗效的关键,更换治疗方案并不是首选措施。


2.在确保患者服药依从性良好的情况下,使用敏感方法(检测下限低于50copies/ml的检测方法),每3个月进行一次病毒载量监测 。


3.积极进行耐药检测,根据耐药结果优化治疗方案。有研究指出病毒血症水平越高,基因型扩增/测序成功率越高(其中病毒血症水平>500copies/ml的检出成功率为93.2%)[11]。


4.将抗逆转录病毒药物更改为作用机制不同、更强效的药物。有研究结果显示不同水平病毒血症的PI/r耐药率明显低于NRTIs和NNRTIs[11];BHIVA指南建议,针对低水平病毒血症患者的ART方案可使用从NNRTIs或非增效PIs调整为增强型PIs,转换方案组为新增强型PIs或不同机制ARV。而DHHS指南建议:①基于NNRTIs的一线治疗方案:可能同时对NRTIs和NNRTIs都耐药,二线治疗推荐增效型PIs疗法;②基于增效型PIs的一线治疗方案:增效型PIs耐药可能性较小,需注意药物与药物及药物与食物之间的相互作用;③基于INSTIs的一线治疗方案:对RAL和EVG已出现耐药突变,对于DTG可能存在潜在耐药风险,建议更换为基于增效型PIs的治疗方案。


特别感谢


感谢梁志伟对本文的贡献


感谢梁志伟对本文的贡献!

参考文献

[1] International Antiviral Society–USA.CROI 2017 Abstract e-Book.[EB/OL]. (2017-02-16)[2019-01-18].http://www.croiconference.org/sites/default/files/uploads/croi2017-abstract-eBook.pdf.

[2] Cohen C.Low-level viremia in HIV-1 infection: consequences and implications for switching to a new regimen.[J].HIV Clin Trials, 2009,10(2):116-124.

[3] Ryscavage P, Kelly S, Li JZ,et al.Significance and clinical management of persistent low-level viremia and very-low-level viremia in HIV-1-infected patients[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(7): 3585-3598.

[4] AIDS info.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents[EB/OL].(2016-07-14)[2019-01-18].http://img.thebody.com/hivatis/pdfs/adult_guide.pdf.

[5] Laprise C, de Pokomandy A, Baril JG,et al.Virologic failure following persistent low-level viremia in a cohort of HIV-positive patients: results from 12 years of observation.[J].Clin Infect Dis, 2013,57(10):1489-1496.

[6] Swenson LC, Min JE, Woods CK,et al.HIV drug resistance detected during low-level viraemia is associated with subsequent virologic failure[J].AIDS, 2014,15(28):1125-1134.

[7] Mackie NE, Phillips AN, Kaye S,et al.Antiretroviral drug resistance in HIV-1-infected patients with low-level viremia[J].J Infect Dis, 2010,201(9):1303-1307.

[8] Gonzalez-Serna A, Min JE, Woods C,et al.Performance of HIV-1 Drug Resistance Testing at Low-Level Viremia and Its Ability to Predict Future Virologic Outcomes and Viral Evolution in Treatment-Naive Individuals[J].Clin Infect Dis,2014,58(8):1165-1173.

[9] Taiwo B, Gallien S, Aga E,et al.Antiretroviral drug resistance in HIV-1-infected patients experiencing persistent low-level viremia during first-line therapy[J].J Infect Dis, 2011,204(4):515-520.

[10] Hughes JP, Baeten JM, Lingappa JR,et al.Determinants of per-coital-act HIV-1 infectivity among African HIV-1-serodiscordant couples[J].J Infect Dis,2012,205(3):358-365.

[11] Santoro MM, Fabeni L, Armenia D,et al.Reliability and clinical relevance of the HIV-1 drug resistance test in patients with low viremia levels[J].Clin Infect Dis,2014,58(8):1156-1164.


原创丨蔡卫平教授 关艾汇


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