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「小白科普」根除HIV病毒方法:“踢出和杀死"

2019年02月06日

根除HIV病毒方法--锁定和凋亡


尽管鸡尾酒抗逆转录病毒疗法对于防治艾滋病毒已经具有明显效果,但医学界已经将从体内根除病毒作为治疗手段的研究提上日程。一项“激活并杀死”的策略,将帮助感染者把潜伏状态的hiv病毒激活成带有活性的病毒,以便更容易被人类免疫系统及抗病毒药物分子发现并杀死。目前科学研究发现一个新的化合物分子(L-HIPPO)能有效侦察到HIV-1病毒蛋白Pr55,并将其拦截。


L-HIPPO可将萌芽状态的病毒从细胞质转移至等离子膜,使感染病毒被“封闭”继而诱导被感染的宿主细胞凋亡,这种"锁定和凋亡"的操作由新型化合物在 HIV 感染细胞中进行,为根除HIV病毒策略中"激活"和"杀死"步骤之间的差距提供了一种手段。该新型化合物的运用似乎为达到根除体内 HIV 病毒目标提供了一个有希望的步骤。


自1997年以来,虽然HIV病毒/AIDS已在抗逆转录病毒治疗(ART)下得到很好控制, 但迄今为止艾滋病毒仍然无法治愈。在2015年,大约有3670万人感染HIV病毒,110万人死于艾滋病。大多数抗 HIV 药物通过阻断病毒复制周期的关键步骤而起作用,使药物分子有效对抗病毒的主动复制,但对体内细胞库中残留的潜伏病毒作用却不大,潜伏的病毒依然被封闭在体内, 在抗病毒药物的作用下与感染者和平共处。根本性治疗HIV的方法,在于消除具有活性及潜伏的HIV病毒,而目前大多数治疗方法并非能达到根本性治疗的目的。对此,消除体内艾滋病毒的细胞储存库便成了治疗HIV的目标。


此前提出了"踢杀"的策略,将"踢"过程与随后的"杀死"过程连接起来, 通过增强免疫反应或细胞损伤的诱导,让感染HIV病毒的细胞(即含有活性 HIV的细胞)"踢腿",使潜伏HIV表达病毒蛋白。然而,有效"杀死"病毒的方法依然在研究,在此报告一个新的"锁定和凋亡"化合物,遵循"踢"的过程,并促进根除被HIV病毒感染的细胞。


HIV病毒通常能主动识别并进入CD4+T淋巴细胞,并在细胞内完成复制,释放出大量的后代病毒, 进而靶向其他CD4+T淋巴细胞进行不断繁殖。对于抑制新的病毒复制将有助于降低病毒传播性、减轻患者体内的免疫负担。科学家们正在试图合成一个小分子,它会阻碍后代病毒的萌芽,把被HIV病毒感染的细胞变成HIV病毒的"牢房",使被“囚禁”的病毒无法再破坏其他正常的细胞。


一个人造分子(L-HIPPO)促使HIV病毒被锁定和凋亡的策略


上图展示了一个人造分子(L-HIPPO)促使HIV病毒被锁定和凋亡的策略。


(a)病毒蛋白Pr55Gag标识了HIV病毒的萌芽,被绑定到膜磷脂PIP2。并在膜上组装形成病毒;


(b)α-CDE 将L-HIPPO送到PIP2-Pr55Gag 结合的细胞中, 以干扰病毒的萌芽。HIV-1随宿主细胞凋亡而死亡;


(c)图为PIP2、D-HIPPO、L-HIPPO、α-CDE的结构, 以及与TRITC (α--TRITC)结合的α-多粒子分析;


图中的a和b。宿主细胞至死都不释放病毒。


因此,如果所有的病毒被踢出,并锁定在宿主细胞内,这些细胞的死亡也标志着艾滋病毒被消灭在体内。


综上所述, 目前已经开发了一种新型的L-HIPPO化合物分子,能有效结合HIV-1病毒蛋白Pr55Gag,使Pr55Gag从细胞质迁移到细胞膜,结合到一个特定的肌醇磷脂PIP2膜上,抑制病毒释放,并诱导宿主细胞的凋亡,在这项研究中,L-HIPPO对细胞没有毒性。宿主细胞凋亡对周围细胞的影响、释放可溶性因子如细胞因子等,已被广泛研究和揭示,其调控是可能的,在细胞凋亡中能观察到旁观者效应,但这种方法可以改善细胞凋亡,而不影响其他正常细胞。


各种研究已表明目前的“踢出和杀死" 策略非常可行, 只是目前满足"杀死"病毒条件的药物还在继续研发中。就目前的研究来看, 已经有一种替代方法来终止细胞持续被病毒感染的命运,不一定是"杀死"病毒,而是让病毒在封闭的细胞中"自杀(凋亡)"。对于未来包含L-HIPPO化合物分子的口服药物,其前景是可以想象的。这项研究中提出通过"锁定和凋亡"的方法来抑制病毒的释放,并诱导细胞凋亡成为根除HIV病毒的基础。这种 "锁定和凋亡"治疗方法也将为各种抵抗病毒的策略铺平道路。


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