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「小白科普」阻断药服用后,多久可以做艾滋病检测?

2019年02月12日

服用阻断药后,该何时做艾滋病检测


要回答“服用阻断药后,我该何时去做HIV检测?”这个问题,说容易也容易,毕竟国内外指南里关于职业或非职业暴露后预防用药的HIV随访检测时机和项目,白纸黑字写的很清楚。但要从机制上、临床证据上进行相应解释,就不是那么容易的了。


使用PEP进行暴露后预防的患者,其进行HIV检测的特殊之处在于,由于抗病毒药物的应用,患者即使发生了HIV感染,其血液HIV RNA水平也会受到不同程度上的压制,因此,如果想通过检测HIV RNA 的方式明确感染,出现假阴性结果的风险会相应上升。与此同时,使用PEP的初衷就是为了使HIV的感染进程“流产”,所以部分PEP治疗患者早期HIV RNA检测可呈现一过性的低水平病毒血症,但最终却证实没有发生感染,此种HIV RNA检测的假阳性结果也时有发生。


另外,有病例报道显示,抗病毒药物的使用也可能会影响HIV特异性抗体的产生,因而可能延长HIV抗体检测的窗口期。同时,患者HIV感染的急性期症状(发热、皮疹等)表现也会不同程度的减轻,CD4细胞计数在急性期的下降也不会特别明显【1】。


这也就是为何指南建议PEP后HIV抗体检测的随访时限,需要适度延长,比如延长至3-6个月。不过,学界关于PEP对HIV抗体产生具体有多大影响,是否明显延长窗口期还有不少争议,有待进一步研究证实。


那么,使用PEP治疗的患者,该如何选择检测方式呢?


我们不妨先看看指南是如何推荐的。


美国疾病控制与预防中心HIV非职业暴露后预防用药的2016年更新指南(Updated Guidelines for Antiretroviral PostexposureProphylaxis After Sexual, Injection Drug Use, or Other Nonoccupational Exposureto HIV—


UnitedStates, 2016)关于HIV相关检测的推荐意见如下:


1、所有准备使用PEP的患者应在基线(用药之前)进行HIV-1/2抗原和抗体检测,最好是进行快检以最快明确患者上药前的感染状态。快检证实已经感染HIV的病患,PEP无法逆转感染的事实,不再适用。


2、用药前HIV检测呈阴性或无条件进行HIV检测的病患,应在暴露后72h内尽早开始PEP治疗,暴露后4-6周以及3个月时复查HIV抗原/抗体,以明确是否发生了HIV感染。


3、HCV和HIV共感染会延迟HIV血清转换的时间。建议所有基线HCV检测阴性,但暴露后4-6周复查发现HCV感染的病患,应在暴露后3个月以及6个月时复查HIV,以最大程度上规避合并HCV感染对HIV血清转换延迟的影响。


4、任何一次随访复查时明确HIV感染时,推荐进行HIVRNA病毒载量检测。


国内《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》对于HIV职业暴露后的监测,推荐暴露后立即、4周、8周、12周和6月均要进行HIV抗体检测。一般不推荐HIV p24抗原和HIV RNA测定。


可见,国内外指南都推荐,实施PEP后HIV检测要随访3个月以上才能完全排除HIV感染的可能。对于担心感染的病患而言,长达3-6个月的等待是相当磨人的。为什么PEP实施后的HIV检测要随访那么久?有没有什么检测可以提前明确感染状态?


其实这个问题说到底还是HIV窗口期的问题,只不过需要在PEP这个特殊情况底下进行讨论。那不妨就先来说说不用PEP的情况下,HIV感染人体以后到底多久可以查出来?


HIV的[窗口期]到底指什么?


HIV的窗口期,通俗来说,就是从病毒进入人体(暴露)到检测手段可以查出感染的这一时间窗,一般指从感染到可查出特异性HIV抗体的时间。所谓捉贼捉赃,要明确HIV感染,如果能够从患者体内抓到HIV病毒,那诊断就是妥妥的。可是,直接分离培养病毒颗粒对技术要求较高,成本也不低,难以作为常规检查手段推广。不过,犯人(病毒)在和免疫系统搏斗的过程当中会留下一系列的蛛丝马迹,其中,特异性抗体的产生就像是受害者(免疫细胞)在临死前留下的血书,几乎是指名道姓的告诉医生——真相只有一个,嫌犯就是HIV!另外,犯人在犯罪过程中还会遗留下的一些自身的特殊标识,例如抗原或是HIV RNA、HIV DNA等遗传物质,这些标识也能作为强有力的证据帮助医生进行诊断。

从HIV感染人体,到血液中可以查到HIV RNA 、HIV DNA、抗原、抗体等感染证据的时间是不同的,具体请看下图。


从HIV感染人体,到血液中可以查到HIV RNA 、HIV DNA、抗原、抗体等感染证据的时间是不同的


研究结果表明,HIV感染初期大致可分为以下几个阶段:


隐蔽期(eclipse phase):暴露后7-21天(平均10天)。指的是从感染病毒到血液中可首次查到病毒RNA的最初的一段时间。隐蔽期内,病毒仅在暴露的局部黏膜、粘膜下组织中复制并逐步迁移到局部引流淋巴结,但尚未入血,故而血液中检测不到病毒RNA,也测不到抗原或抗体。若在隐蔽期的头72小时内给予强有力的PEP治疗,将HIV感染死死地限制在局部少数细胞内,就有可能阻止HIV扩散到周围淋巴结组织乃至全身,从而阻断HIV感染。但要希望在隐蔽期内通过查血的方式明确是否感染HIV,不太现实。


阶段一:暴露后13-28天(平均17天),HIV被引流到淋巴组织继而入血进入全身循环,血液中首次可以查到HIV RNA。当血浆病毒RNA浓度达到1-5拷贝/毫升时,敏感的核酸定性检测手段可以查到病毒RNA阳性。当血浆病毒RNA浓度上升到为50拷贝/毫升时,临床上常用的监测病毒RNA载量的定量检测方法可以查到病毒。随着HIV的迅猛复制,约在感染后21-28天左右,患者体内病毒水平达到峰值,病毒血症会使得许多(并非全部)患者会出现发烧、乏力、肌肉酸痛、皮疹、头疼、咽炎、淋巴结肿大、盗汗等急性期感染症状。


阶段二:血液中可以查到HIV RNA后不久,HIV的特殊标识之一——p24抗原也就能够被ELISA法检测到了。血浆中p24抗原的出现早于HIV特异性抗体,所以增加了p24抗原检测的四代检测手段能够把HIV窗口期缩短到15-20天。


阶段三:暴露后22-37天(平均25天),通过酶联免疫分析检测方法(EIA 或ELISA)方法可以从血液中检测到HIV的特异性抗体。之所以建议患者在暴露后4-6周进行HIV艾滋病检测,就是因为一旦发生了感染,绝大多数患者此时体内都能够产生足够多的HIV特异性抗体,从而得以明确诊断。


阶段四、阶段五以及阶段六:发生在暴露一个月以后,划分依据主要是蛋白免疫印迹法(Western Blot,WB法)对抗体的检测结果。WB法可同时检测多种HIV抗原和抗体,其特异性高于EIA法,但灵敏度欠佳,因而用于确诊HIV感染。WB法呈现阳性检测结果,说明感染大致在45-60天以上。


可见,要通过查血的方式最早发现HIV感染的证据,HIV RNA是最早可以查出来的病毒标志物。值得一提的是,作为RNA病毒的HIV感染宿主细胞后,必须逆转录为HIV DNA,并且整合到宿主细胞的基因组中,才能复制合成子代病毒。所以,血液中能够查到HIV RNA的同时,HIV DNA一般也能够被成功检出。


事实上,在HIV特异性抗体可被检测之前的窗口期内,通过进行HIV RNA和HIV DNA等核酸检测,对于明确HIV急性期感染诊断有很大帮助,理论上最早可在暴露后的7-10天(隐蔽期过后)就明确是否发生感染。


理论上最早可在暴露后的7-10天(隐蔽期过后)就明确是否发生感染


不过,正如文章开头所述,由于假阳性和假阴性检测结果会对HIV RNA检测的准确度产生影响,使用PEP的病患一般不建议进行HIV RNA检测来达到尽早诊断的目的。那是不是使用PEP的患者要明确是否发生感染,只能等4-6周、3个月之后再进行抗体检测呢?


如果不考虑经济方面的因素。


HIV DNA检测对于实现暴露后预防早期诊断的目标,是一个有益补充。


前文提到,HIV作为一种RNA病毒,它必须逆转录成DNA,并且整合到宿主细胞基因组中,才能够完成自我复制。抗病毒药物虽然可以通过抑制病毒复制来显著降低血液中HIV RNA的水平,但对于整合进入宿主细胞基因组中的HIVDNA则没有太多办法。所以,即使使用了暴露后预防治疗,一旦发生感染且整合有HIV DNA的淋巴细胞、单核细胞等宿主细胞进入血液循环,通过检测血液中的HIV DNA,阳性结果亦可明确感染,理论上能替代HIVRNA够实现暴露后预防的早期诊断。


HIV DNA检测的早期诊断价值也在HIV母婴传播上得到了充分体现。由于感染HIV的母亲可将HIV抗体通过胎盘传给新生儿,所以仅凭HIV抗体检测来诊断18个月以内的新生儿HIV感染容易造成假阳性。另外,为了降低母婴传播风险,艾滋妈妈及所生婴儿常需要服用抗病毒药物来进行预防,所以通过HIV RNA检测来进行新生儿HIV诊断,其诊断价值也会打折扣。而HIV DNA检测则基本不受抗病毒药物的影响,新生儿出生时进行HIV DNA检测,阳性结果的特异度为99.8%,1月、3月、6月时的HIV DNA检测的特异度则高达100%。


如果不差钱,也有条件可以进行HIVDNA检测,使用暴露后预防的患者可以考虑在等待HIV抗体检测时加做HIV DNA检测,以提前明确诊断。


1.Prada, Nicole, et al."Drug-susceptible HIV-1 infection despite intermittent fixed-dosecombination tenofovir/emtricitabine as prophylaxis is associated with low-levelviremia, delayed seroconversion, and an attenuated clinical course." Journalof acquired immune deficiency syndromes (1999) 49.2 (2008): 117.


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