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「医生说艾」艾滋病治疗新策略一一功能性治愈的探索之路

2018年11月16日

艾滋病的“功能性治愈”


艾滋病治疗最有效的“鸡尾酒疗法”能有效的控制病毒在体内的复制,每毫升血液中HIV RNA低于50个拷贝的HIV感染者,预期寿命可达30-40年甚至更长。但由于不能清除病毒,需要长期服药,给感染者个人带来诸多不便。因此需要新的疗法来实现艾滋病的“功能性治愈”,这是治疗后病情持续缓解的状态,即使停用抗病毒药物,每毫升血液中HIV RNA也能维持低于50个拷贝,T细胞数量和功能维持正常。


清髓换血 根治艾滋


“柏林病人”是目前唯一一位公认的通过造血干细胞移植(俗称骨髓移植)而被彻底治愈的艾滋病病人。美国人布朗是一名居住在德国柏林的艾滋病患者,从1996年起便接受高效联合抗逆转录病毒治疗(俗称“鸡尾酒”疗法)。2006年他被发现患有白血病,生命垂危。化疗后他接受了CCR5受体△32纯合子基因突变的造血干细胞移植,并于2008年停止了抗病毒治疗。至今,布朗不但白血病没有复发,而且体内检测不到HIV,艾滋病被奇迹般“治愈”了。

布朗体内的HIV被“清除”得益于CCR5基因缺陷的干细胞移植。植入的干细胞在布朗的体内存活并分化,替代了布朗自身的血细胞,所以,布朗新的CD4细胞不但拥有正常的免疫功能,而且由于细胞表面缺少了HIV入侵必需的辅助受体CCR5,从而能抗拒HIV-1的感染。

但是,布朗的幸运很难复制,因为,用来移植的干细胞不但需要组织配型成功,更须携带CCR5纯合基因突变。人类非血缘关系的组织相合率是1/400-10,000,配型成功已然十分困难,而且中国人群中目前还没有发现携带CCR5纯合基因突变,因此,几乎不可能找到合适的捐献者,这种方法很难在人群中推广。


试图模仿 略输细节


美国波士顿布莱根妇女医院研究人员试图复制柏林病人。2例艾滋病患者也接受了造血干细胞移植,其与柏林病人的区别在于这些干细胞携带正常CCR5基因。移植后患者体内的HIV RNA长期维持在低于每毫升50拷贝的水平,CD4细胞数量逐渐回升,抗 HIV-1抗体滴度及抗原亲和力逐渐降低,每百万个单个核细胞中病毒DNA均小于0.13拷贝。这些迹象表明,体内的HIV-1复制得到有效抑制,病毒储存库的“库容”在减小。但是,在停止抗病毒治疗12周和32周后,2例患者均出现了病毒反弹。这进一步证明携带有CCR5基因缺陷的干细胞供体是造血干细胞移植治疗艾滋病的关键。


借鉴自然 仿生改造


既然CCR5△32基因突变的T细胞既能天然抵御HIV感染,又不失正常免疫功能,那么,能否人工实现这一改变呢?宾夕法尼亚大学的研究人员模拟“柏林病人”案例的方式,用锌指核酶基因改造的方法改造HIV患者自身的T细胞,构建了CCR5△32突变的CD4+ T细胞,再回输给患者体内。这些T细胞能够在病人体内成活,无需使用药物即可抵御病毒感染。


初次输注1周后,患者体内的基因改造的T细胞比例迅速上升。尽管在数周的时间里血液中这些细胞逐渐回落,但在抗病毒治疗中断期间改造细胞下降程度远小于未经改造的T细胞。参加试验的6人从输入后的4周开始,在长达12周的时间里完全脱离抗逆转录病毒治疗而没有出现病毒反弹。CCR5基因改造的T细胞移植相对安全,但其缺点在于细胞寿命有限,因此有必要反复进行移植,增加了风险和费用。


早期治疗 时不我待


2013年3月,在第20届逆转录病毒和机会性感染大会上研究人员报告了全球首例艾滋病“功能性治愈”的病例——“密西西比婴儿”,一名出生时被HIV感染的婴儿,出生后30个小时就开始抗逆转录病毒治疗,治疗中断后两岁龄时体内已经检测不出HIV。虽然婴儿在停药后第27个月出现血浆HIV RNA反弹并重新开始抗逆转录病毒治疗,但该病例依然向科学家提示,早期抗病毒治疗能够尽可能的减少HIV的储存库规模,延长病毒学复发的缓解期,延缓疾病进展。关于最优的开始抗病毒治疗的时机和疗程、病毒储存库评价方法等问题尚待研究。


未经联合抗病毒治疗的HIV-1感染者,通常难以控制血液中的病毒水平,但约1%的感染者能够在不治疗的自然状态下,长期地保持血中HIV-1在艾滋病检测不到的水平。法国的VISCONTI研究观察到,一些在HIV-1感染早期开始抗病毒治疗者中,有15%的感染者在中断治疗24个月后仍然可以控制病毒血症。这些感染者不具有自然控制病毒血症的感染者中可能起作用的优势遗传背景或细胞免疫反应,初始抗病毒治疗时的病毒载量和CD4细胞水平也不是决定因素,推测在HIV感染的早期,抗病毒治疗减轻了HIV对免疫系统的侵袭程度,限制了体内HIV病毒储存库的大小。


斩草除根 赶尽杀绝


病毒储存库是彻底清除感染者体内HIV病毒的主要障碍,储存库的大小决定了病毒复发的时间长短,储存库越小,复发的时间越晚。“赶尽杀绝”策略是设法激活潜伏状态的HIV,将其赶出细胞,再通过抗病毒治疗或者联合免疫疗法来杀灭这些释放出来的病毒,从而缩小病毒储存库。


组蛋白去乙酰化酶抑制剂与抗病毒药物联合治疗,可加速清除HIV感染者体内静止CD4 T细胞中有复制能力的HIV。2006年,一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂“伏立诺他”被美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。最近,研究者观察到,正在进行抗病毒治疗的患者,一次口服伏立诺他后,潜伏感染的CD4+T细胞内HIV RNA量明显增高,提示这种联合治疗可能激活HIV储存库里的HIV-1。其他研究也观察到,同类药物帕比司他和罗米地辛具有比伏立诺他更强的激活病毒储存库的能力。


目前国内外关于伏立诺他及同类药物应用于艾滋病治疗的多个临床试验正在进行。不过,关于此类药物的给药频率、疗程,以及该疗法可能出现的副作用、耐受性还有待进一步研究。


注:目前,尽管波士顿布莱根妇女医院宣布,两名在接受骨髓移植后疑似被治愈的艾滋病患者病情复发,“密西西比婴儿”体内的病毒出现反弹并重新开始抗病毒治疗,但这些事例依然向科学家提供了有关HIV控制的至关重要的线索,并表明早期和积极治疗能够在婴儿体内戏剧性地减少HIV病毒储存库。目前,医学界公认唯一已被“治愈”的艾滋病人是此文中的“柏林病人”。


本文转载来源:唐都医院康文医师

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